Nữ tiến sĩ 8x: Nghiên cứu sàng lọc ảo thuốc nhằm tiết kiệm triệu đô

Thờigian qua, TS. Lê Thị Thu Hường cùng cộng sự đã có nhiều hoạt động nghiên cứu lànhằm thực hiện ý tưởng xây dựng mô hình sàng lọc ảo thuốc trên máy tính vànghiên cứu này đã được đăng trên tạp chí quốc tế. Phóng viên đã có cuộc traođổi với TS. Hường về hướng nghiên cứu mới này.

Nghiên cứu làm giảm chi phí thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu đưa mô hình sàng lọc ảo thuốc trênmáy tính là một ý tưởng khá mới và ý nghĩa. Chịcó thể cho biết một số thông tin chung về việc ứng dụng máy tính vàoviệc thiết kế thuốc trên thế giới hiện nay ra sao?

Quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc mới là một quá trìnhrất khó khăn, tốn kém thời gian và tiền bạc. Ước tính phải mất 15 năm để đưa mộthoạt chất mới ra thị trường, với chi phí trong khoảng 800 triệu – 1,7 tỷ USD.

Đối với các thuốc được cấp phép bởiFDA (Cục quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ), cứ 10 thuốc thì chỉ có khoảng 2thuốc có khả năng bù đắp lại được chi phí nghiên cứu ban đầu. Theo hướng này,các ngành công nghiệp dược toàn cầu đã sử dụng phương pháp mới trợ giúp bởi máytính để tối ưu hóa quá trình này.

Các phương pháp trợ giúp bởi máy tínhđược ứng dụng vào nhiều khâu của quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc, từkhâu tìm kiếm các hợp chất hóa học có tác dụng sinh học, đến tối ưu hóa cấutrúc các hợp chất này nhằm tăng hoạt tính sinh học, giảm độc tính, tăng cáctính chất dược động học của thuốc, đến các khâu nghiên cứu tiền lâm sàng và lâmsàng. Chúng được gọi chung là các phương pháp “in silico” nhằm phân biệt với các phương pháp in vivo, in situ và in vitro.

Sự khác biệt của phương pháp “insilico” so với các phương pháp truyền thống là gì thưa chị?

So với các phương pháp thực nghiệmtruyền thống các phương pháp in silicocó ưu thế giúp thiết kế những phân tử thuốc mới với những ưu thế vượt trội,giải thích bản chất phân tử của các tương tác thuốc, điều mà không một thínghiệm nào có khả năng làm được. Ngoài ra chúng cho phép dự đoán hoạt tính sinhhọc sử dụng các mô hình toán học, nghiên cứu dự đoán cơ chế tác dụng, cơ chếgây độc của các hợp chất. Các phương pháp này giúp tiết kiệm đáng kể cả thờigian và tiền bạc trong việc phát triển một thuốc mới.

Các quốc gia phát triển trên thế giới(Mỹ, Đức, Trung Quốc, Anh, Ấn Độ, Pháp...) là những quốc gia dẫn đầu các nghiêncứu ứng dụng máy tính vào việc thiết kế thuốc. Hàng ngàn công trình trong lĩnhvực này đã được công bố trên các tạp chí uy tín. Không chỉ các trường đại học,viện nghiên cứu, các công ty Dược phẩm lớn nhưNovartis, GlaxoSmithKline hay Pfizer Global cũng ứng dụng rất nhiều các kỹthuật máy tính trong các khâu nghiên cứu và phát triển thuốc.

Một ví dụ tiêu biểu của việc ứng dụng các phương pháp in silico vào việc thiết kế thuốc là quátrình phát triển thuốc captopril, hiệnnayđược sử dụng rộng rãi trong điềutrị tăng huyết áp.

Xây dựng mô hình sàng lọc ảo thuốc trên máytính của chị dựa trên nguyên tắc nào?

Hoạttính (kích thích hay ức chế) của một hợp chất đối với receptor của nó được địnhlượng bằng các giá trị cụ thể như EC₅₀, IC₅₀…, nhưng hoạttính này phụ thuộc vào cấu trúc hóa học của hợp chất đó. Chúng tôi sử dụng cácphần mềm để biến đổi các thông tin cấu trúc trong các hợp chất hóa học thànhcác số đặc trưng cho các cấu trúc hóa học đó, hay còn gọi là các tham số cấutrúc. Thông qua một quá trình sàng lọc ảo, chúng tôi thiết kế các phễu lọc khácnhau sử dụng các kỹ thuật máy tính khác nhau để sàng lọc các hợp chất có hoạttính sinh học, và chọn lựa các hợp chất có tiềm năng trở thành thuốc và có tínhchất dược động học hợp lý, ít độc tính.

Chúngtôi thay đổi cách tiếp cận, thay vì tìm kiếm và tổng hợp hay phân lập các hợpchất mới, chúng tôi sử dụng các phễu lọc để tìm kiếm các hợp chất mới có hoạttính sinh học từ những thuốc đang được sử dụng. Tái nghiên cứu những thuốc đã được cấp phép lưu hành làmột chiến lược ít rủi ro hơn, giúp làm giảm chi phí thử nghiệm lâm sàng vànhanh chóng đưa sản phẩm ra thị trường.

Khi những thông tin về dược lý và tính an toàn của thuốcđã được khẳng định, chỉ cần tiến hành thử nghiệm lâm sàng trong thời gian nhanhhơn, đồng thời quy trình sản xuất cũng chỉ cần thay đổi một cách không đáng kể.

Loại bỏ các hợp chất có phản ứng gây hại cho cơ thể.

Đối với công tác điều trị bệnh, quá trình phát triển thuốc có ý nghĩa thếnào, thưa chị?

Bên cạnh những khó khăn về thời gian và chi phí để nghiên cứu phát triểnthuốc mới như trên, ngành công nghiệp dược phẩm còn đang phải đối mặt với cuộckhủng hoảng trong tìm kiếm những sản phẩm mới, nhằm thay thế cho những thuốc“bom tấn” cũ vốn đang phải đối mặt với thời điểm hết thời hạn bảo hộ độc quyền.

Có đến 71 biệt dược sẽ hết hạn bảo hộ trong khoảng thời gian từ 2010 –2015. 73 tỷ USD doanh thu của 10 công ty dược phẩm lớn nhất sẽ bị ảnh hưởng bởisự xuất hiện của các thuốc generic trong 3 năm 2009 – 2012.

Thêm vào đó ngày càng xuất hiện nhiều các bệnh lạ như ung thư và vấn đềkháng thuốc, đặc biệt đối với kháng sinh hiện là những thách thức lớn nhất chongành công nghiệp Dược hiện nay.

Với các phương pháp nghiên cứu cổ điển, chủ yếu dựa trên kinh nghiệm và thínghiệm kiểu “thử - lỗi”, chúng ta khó có thể tạo nên những đột biến trong quátrình tìm kiếm nhân tố mới nhằm phát triển thành thuốc.

Cùng với sự phát triển của sinh học phân tử và khoa học máy tính, chúng tađã có thể giải thích được cơ chế của nhiều loại bệnh, nhìn thấu bản chất lý hóacủa thuốc. Vì thế việc phát triển các thuốc mới dựa trên các phương pháp in silico sẽ có nhiều ưu thế, tìm ra cácthuốc mới tốt hơn và ít độc tính hơn đồng thời rút ngắn thời gian và tiết kiệmchi phí nghiên cứu.

Trong quá trình hướng đích của các hợp chất dẫn đường liệu có gây nên nhữngảnh hưởng ngoài đích cho bệnh nhân không?

Cơ thể chúng ta rất phức tạp, các hợpchất hóa học ngoài việc tác dụng trên các đích sinh học, có tác dụng điều trịbệnh lý, có thể tác dụng trên các phân tử protein khác, gây nên các tác dụngngoài đích (tác dụng phụ).

Các phương pháp trợ giúp bởi máy tínhcũng có thể giúp thiết kế các phân tử có tác dụng chọn lọc trên các đích sinhhọc, hay loại bỏ các hợp chất có tác dụng trên các đích gây ra tác dụng phụ(antitarget), hay loại bỏ các hợp chất có chứa những nhóm chất cóphản ứng gây hại cho cơ thể.

Vậy phương pháp thiết kế thuốc trợ giúp bởi máy tính có thể ứng dụng trong thựctiễn ở những địa chỉ nào?

Phương pháp thiết kế thuốc trợ giúp bởi máy tính có thể được áp dụngtrong nhiều khâu của quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc. Dùng để pháthiện các hợp chất dẫn đường mới, tối ưu hóa cấu trúc các hợp chất dẫn đường,lựa chọn các cấu trúc có tiềm năng trở thành thuốc, nghiên cứu cơ chế tác dụng,cơ chế kháng thuốc.

Các phương pháp này có thể được sử dụngđể phát hiện các hợp chất dẫn đường trên các đích sinh học khác nhau, đặc biệtlà các bệnh đang được quan tâm hiện nay như HIV, cúm gia cầm, sốt rét, ung thưhay các bệnh ký sinh trùng...

Trên thực tế hiện nay các phương pháphóa – sinh - dược - tin đã được sử dụng trong hầu như toànbộ quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc. Không một thuốc nào hiện đang đượcnghiên cứu trên thế giới mà không có sự hỗ trợ (dù ít hay nhiều) của công cụtin học.

Tạo điều kiện môi trường nghiên cứu cho các nhà khoa học trẻ.

Trong thời gian qua, nhóm nghiên cứu của chị đã nhận được những hỗ trợ côngbố quốc tế nào chưa? Chị đánh giá thế nào về những hoạt động của Câu lạc bộ Nhàkhoa học ĐHQGHN (VSL) thời gian qua?

Trong thời gian vừa qua nhóm nghiên cứucủa chúng tôi đã được đăng 1 bài báo trên tạp chí quốc tế, và hiện đang hoànthiện các thủ tục để được nhận hỗ trợ từ VSL. Tôi thiết nghĩ, nếu việc hỗ trợnày được tiến hành trước khi công bố quốc tế thì tốt hơn, vì nhiều nghiên cứuphải có tài chính mới tiến hành được. Nếu chúng ta chỉ hỗ trợ sau khi bài báođã được đăng cũng sẽ hạn chế nhiều các công bố quốc tế.

Thời gian vừa qua VSL cũng đã đónggóp nhiều cho các hoạt động khoa họccông nghệ của ĐHQGHN, tôi rất thích buổi tiếp xúc giữa các thành viên trong câulạc bộ, qua đó chúng tôi có thể giao lưu, và phát triển các hợp tác nghiên cứukhoa học.

Ngoài ra, các hoạt động về "Làm thếnào để viết báo khoa học" cũng thu hút mối quan tâm của tôi, nhưng thiếtnghĩ nếu những hoạt động như thế này được tổ chứcthường xuyên hơn, sẽgiúp ích rất nhiều cho các nhà khoa học trẻ.

Các hoạtđộng chia sẻ kinh nghiệm cũng là một hoạt động cần thiết, giúp chúngtôi có thể gặp gỡ, trao đổi các nguồn có thể xin được đề tài, các vấn đề khoahọc hiện nay hay đơn giản là các lỗi cần tránh để được đăng báo...

Theo chị, làm thế nào để nhà khoa học trẻ chuyên tâm vào công tác nghiêncứu?

Để nhà khoa học trẻ chuyên tâm vào côngtác nghiên cứu và gắn bó với đơn vị công tác, chủ trương chính sách của đơn vịlà rất quan trọng, tạo điều kiện môi trường nghiên cứu cho các nhà khoa họctrẻ. Tạo điều kiện để các nhà khoa học trẻ có thể "sống" được bằngnghiên cứu và có điều kiện để tiến hành các nghiên cứu mà mình đang theo đuổi.

Trân trọng cảm ơn TS. Lê Thị Thu Hường!

NgọcDiệp (thực hiện)